Наследственная атрофия зрительного нерва лебера

Что такое оптическая нейропатия Лебера и можно ли ее вылечить?

Резкое двустороннее снижение остроты зрения может говорить о развитии опасной патологии — оптической нейропатии Лебера. Такое заболевание чаще затрагивает молодых людей мужского пола. Рассмотрим причины патологии, симптомы и особенности терапии в статье.

Впервые случаи заболевания, при котором острота зрения стремительно снижается из-за атрофии зрительного нерва, были описаны в 1871 году Теодором Лебером. Ученый наблюдал за развитием патологии у молодых людей из нескольких родственных семей, что указывало на наследственную причину заболевания. Механизм наследования болезни был тщательно изучен, поэтому удалось доказать, что патология передается по материнской линии преимущественно мужчинам.

Ученый наблюдал за развитием патологии

До сих пор характер заболевания недостаточно хорошо изучен для того, чтобы удалось найти эффективные методы лечения такой болезни. Сейчас лечение больных заключается в поддерживающей терапии, но периодически группы ученых представляют новые методики генной терапии для клинических исследований, что, конечно, вселяет надежду людям с подобным диагнозом.

Оптическая нейропатия Лебера: симптомы, лечение болезни

Любые нарушения зрения, стремительно прогрессирующие, должны быть тщательно изучены и комплексно продиагностированы. Оптическая нейропатия Лебера редко сопровождается недомоганием, характерным для неврологических заболеваний, при этом зрение падает быстро, иногда даже не в течение нескольких месяцев, а за две-три недели. При такой остроте, зрение невозможно проверить по таблице Сивцева, потому что человек попросту не видит знаков, поэтому применяют аппаратную диагностику и метод «счета пальцев» на определенном расстоянии от лица пациента. Особенность заболевания в том, что зрительный нерв поражается из-за мутации гена. Вырабатывается избыточное количество токсичных молекул кислорода, что негативно сказывается на состоянии клеток нерва и зрение снижается.

болезнь чаще развивается у мужчин

Оптическая нейропатия Лебера — симптомы и особенности болезни:

  • молодой возраст пациентов — 18-35 лет;

  • болезнь чаще развивается у мужчин;

  • быстрая односторонняя, а затем и двусторонняя потеря зрения;

  • острота зрения снижается в течение нескольких недель;

  • нарушение цветового восприятия красного и зеленого цветов;

  • патология может сопровождаться симптомами, присущими митохондриальным болезням (судороги, нарушение проводимости сердца).

При атрофии зрительного нерва Лебера чаще всего процесс развития болезни начинается с одного глаза, но нередки случаи, когда поражаются сразу два глаза. Центральное зрение снижается постоянно. Это связано с постепенной смертью клеток зрительного нерва, передающего информацию об изображении в головной мозг. Иногда болезнь может сопровождаться симптомами, характерными для неврологических заболеваний. В этом случае больной человек страдает от дистонии, тремора, атаксии. Реже в начале развития патологии человек замечает искры, пятна, яркие вспышки перед глазами.

Причины наследственной оптической нейропатии Лебера

Причины нейропатии Лебера, при которой атрофируется зрительный нерв, — генетические. Болезнь, обусловленная специфической мутацией генов митохондрий, передается женщинами своему потомству. Мужчины и женщины наследуют патологию от матери. Почему так происходит? Огромное количество ДНК находится в ядре клеток и лишь небольшая его часть — в митохондриях. Гены ядра наследуются и от матери, и от отца, а вот гены митохондрии — только от матери. Мужчина, унаследовавший мутацию, не передаст ее своим потомкам.

Болезнь, обусловленная специфической мутацией генов

У значительной части людей, которые являются носителем мутированного гена, болезнь не станет явной. Более 85% женщин и 50% мужчин, которые являются носителем гена синдрома LHON, болезнь не затронет. Причины, влияющие на прогрессирование заболевания, не ясны, но достоверно известно, что спровоцировать болезнь может неблагоприятная экологическая обстановка, стрессы, инфекции, токсическое воздействие табака и алкоголя.

Диагностика оптической нейропатии Лебера

Диагностика болезни осложнена схожестью ее симптомов с ишемической невропатией или с определенными патологиями — например, с рассеянным склерозом. Сложно отследить и анамнез, так как не у всех носителей мутировавшего гена развивается нейропатия Лебера. Расширенное офтальмологическое обследование может только установить наличие патологии, а вот для определения причины, понадобится генетическая диагностика.

исследование полей зрения

Особенности диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера:

  • общее клиническое обследование;

  • анализ митохондриальной ДНК;

  • исследование полей зрения;

  • осмотр глазного дна;

  • когерентная томография и электроретинография (необходимы, чтобы исключить патологии сетчатки).

Специалистам рекомендуется проводить дифференциальную диагностику синдрома LHON, сравнивая симптоматику и данные обследования с другими заболеваниями, поражающими глазной нерв. Например, с ишемической, токсической невропатией. Полное офтальмологическое обследование показывает, что диск зрительного нерва воспаленный, также заметны телеангиэктазии сосудов (расширение мелких капилляров).

Читайте также:  К двигательным нервам относится нерв

Наследственная оптическая нейропатия Лебера — можно ли вылечить болезнь?

Пока наследственная нейропатия оптическая считается неизлечимым заболеванием, но учеными ведется постоянный поиск новых путей для терапии подобной патологии. Благодаря методам генной терапии можно существенно замедлить прогрессирование болезней и улучшить качество жизни пациентов.

Стремительное прогрессирование болезни Лебера приводит к быстрой потере зрения людьми, которые всю свою жизнь видели нормально и не имели проблем со зрением. Неутешительный диагноз, а также информация о том, что болезнь пока не лечится, серьезно сказываются на самочувствии таких пациентов, которые не были готовы к инвалидности. Многие из существующих методик лечения патологии оказались малоэффективными, в том числе и хирургическое вмешательство.

Благодаря методам генной терапии

К счастью, ученые, занимающиеся редкими патологиями, прикладывают немало усилий к тому, чтобы найти средство излечения. Особую надежду специалисты возлагают на генную терапию, и у многих исследовательских групп уже есть неплохие результаты. Иногда препятствием к продолжению экспериментов является их этическая сторона, так как дальнейшие исследования предполагают использование разработанной методики на людях. Есть ли успехи хотя бы с использованием экспериментальных моделей? Да, генетикам уже удалось найти путь к решению проблемы.

Так, группа ученых из Майами, используя экспериментальные модели, доказала, что мутировавшие гены можно безопасно заменить здоровыми, это предотвратит ухудшение питания клеток зрительного нерва. Для исправления генетического дефекта в митохондрии необходимо ввести нормальную ДНК — это позволит исправить нарушение и восстановить зрительную функцию. Ученые сообщают, что такой подход будет эффективным и в отношении других заболеваний, вызванных митохондриальными мутациями, а также различных нарушений, связанных с процессами старения организма.

Нейропатия Лебера: лечение и поддерживающая терапия

На данный момент медики могут предложить поддерживающую терапию, которая замедляет прогрессирование патологии. Пациентам необходимо кардинально пересмотреть уклад жизни, снизить уровень стресса и влияние негативных факторов на здоровье, отказаться от курения и алкоголя.

О появившейся проблеме обычно сигнализирует отек слоя нервных волокон (диагностика с использованием когерентной томографии). Также обнаружить изменения помогут цветовые тесты, которые сообщают о проблеме с распознаванием зеленого и красного цветов. Людям, у которых в семье были случаи оптической нейропатии Лебера, необходимо не забывать о высоких рисках развития этой опасной патологии.

Существуют разные методы терапии заболевания и пока ни один из них не имеет доказанной эффективности. Лечение ведется специалистами с учетом степени нарушения, а также имеющихся сопутствующих заболеваний у пациента, поэтому используются комбинированные протоколы терапии.

Поддерживающая терапия при атрофии зрительного нерва

Поддерживающая терапия при атрофии зрительного нерва:

  • стимуляция кровообращения в сохранившихся нервных волокнах;

  • применение сосудорасширяющих средств, стимуляторов;

  • лечение нейропротекторами (средствами, предупреждающими повреждение нейронов мозга);

  • применение препаратов, улучшающих обменные процессы на клеточном уровне;

  • физиотерапевтические процедуры, ультразвуковая терапия, электрофорез с лекарственными препаратами и травами, магнитотерапия, электростимуляция зрительного нерва;

  • сбалансированное питание — в рацион необходимо включить продукты с высоким содержанием витаминов С, B1, B12;

  • биостимуляторы (алоэ, экстракт стекловидного тела);

  • комплексные витаминные препараты, глазные капли с витаминами.

Что касается прогноза заболевания, то в каждом случае он индивидуален, зачастую все зависит от возраста пациента. Чем моложе заболевший человек, тем выше шансы на то, что зрение хотя бы частично восстановится. Полная слепота развивается в редких случаях. При таком заболевании важно соблюдать все предписания специалиста, ограничить воздействие токсинов на организм (отказаться от вредных привычек, исключить прием токсичных лекарственных препаратов, некоторых видов антибиотиков).

Сложности в поддерживающей терапией возникают обычно на местах, ведь многие врачи не учитывают генетическую причину болезни как основную и ставят ошибочные диагнозы. Повышение уровня информированности о таком заболевании, как оптическая нейропатия Лебера, значительно увеличивает шансы на то, что на эту проблему будет обращено внимание разных специалистов и ученых генетиков.

Источник

Атрофия зрительного нерва Лебера

Атрофия зрительного нерва Лебера или наследственная оптическая нейропатия Лебера; международное название Leber hereditary optic neuropathy — LHON (МКБ-10: Н47.2) — редкое (орфанное) наследственное заболевание, для которого характерно ослабление зрения в позднем подростковом возрасте или в юности. В ряде случаев симптомы проявляются раньше или в более зрелом возрасте [2]. Болезнь может сопровождаться и другими поражениями нервной системы: нарушением двигательных функций, сердечной аритмией, симптомами, аналогичными рассеянному склерозу, дегенеративными изменениями в спинном мозге [2, 3].

Заболевание вызывают мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК). Они нарушают работу нескольких генов, продукты которых входят в митохондриальную электронно-транспортную цепь (ЭТЦ), необходимую для синтеза АТФ — основной энергетической «валюты» клетки [1].

Специфическая терапия не разработана [4]. На стадии ранних клинических испытаний находится генная терапия заболевания [5].

Читайте также:  Нервы как музыкальный инструмент

В 1871 г. немецкий офтальмолог Теодор Лебер (Theodor von Leber) впервые описал заболевание на примере семей, в которых молодёжь теряла зрение последовательно или одновременно на обоих глазах [6]. Гипотеза о митохондриальном типе наследования заболевания была выдвинута в 1972 г. [7], однако конкретная мутация, приводящая к развитию заболевания, была выявлена только в 1988 г [8]. Вторая мутация мтДНК, ассоциированная с LHON, была локализована в 1991 г. [9], третья — в 1992 г [10]. Эти три мутации являются причиной более чем 90% случаев заболевания [11].

Распространенность и тип наследования

Заболевание относится к редким (орфанным): его частота составляет 1 случай на 50000-65000 населения [16, 17]. Исследования географической распространённости проводились только для отдельных государств. Значительных отклонений от средней частоты заболеваемости в этих исследованиях не найдено [20, 21]. Данные о частоте заболеваемости нейропатией Лебера в России в литературе не обнаружены.

Заболевание имеет митохондриальный тип наследования, т. е. передаётся исключительно от больной матери, однако у мужчин встречается чаще, чем у женщин [14]. На развитие заболевания влияет гетероплазмия (присутствие гетерогенных митохондриальных геномов, унаследованных в ряду поколений): при высоком уровне гетероплазмии доля мутантных митохондрий снижается и, соответственно, падает вероятность развития болезни [15].

Для атрофии зрительного нерва Лебера характерна неполная пенетрантность: клинические проявления болезни развиваются не у всех носителей мутации [18]. Наблюдается и вариабельная экспрессивность: у близких родственников одна и та же мутация вызывает различные по степени тяжести патологические изменения [13]. У некоторых пациентов симптомы заболевания сводятся к неспособности различать зелёный и красный цвета (дисхроматопсия) [19].

Первые симптомы заболевания, как правило, проявляются в подростковом возрасте или в юности. У больного происходит односторонняя безболезненная потеря чёткости зрения. Ухудшение зрения на втором глазу возникает обычно в течение нескольких недель или месяцев после этого. Может наблюдаться потеря красно-зелёного цветовосприятия. Первичные симптомы также могут напоминать неврит зрительного нерва, но отличаются отсутствием боли в глазах.

Инструментальная диагностика проводится методами офтальмоскопии и МРТ. Томография используется в первую очередь для исключения демиелинизирующих патологий (рассеянный склероз и др.) и травматических (компрессионных) поражений нервной ткани. Офтальмоскопия детектирует стойкое расширение (телеангиэктазию) сосудов сетчатки, отёк нейронального слоя сетчатки и диска зрительного нерва. Также определяется дегенерация аксонов нервных клеток сетчатки, снижение плотности миелиновых оболочек, увеличение объёма глии (вспомогательных клеток нервной ткани). Биопсия мышечных волокон обнаруживает снижение активности комплекса I ЭТЦ.

Идентификация мутаций в митохондриальной ДНК в контексте исключения других патологий является подтверждающей диагностикой. В России молекулярную диагностику основных мутаций, приводящих к атрофии Лебера, проводят в Центре молекулярной диагностики (Москва) [23].

У мужчин с подтверждёнными мутациями в митохондриальной ДНК клинические признаки заболевания развиваются примерно в 5 раз чаще, чем у женщин [13]. Однако поскольку заболевание характеризуется неполной пенетрантностью, генетический анализ должен сопровождаться исключением других зрительных нейропатий, вызванных разными факторами, в том числе ненаследственными [22].

Специфическая терапия заболевания не разработана. Попытки терапии с использованием витаминов и других биологически активных веществ имели ограниченный успех [24]. В Евросоюзе для терапии атрофии зрительного нерва Лебера одобрен идебенон. Этот препарат является структурным аналогом природного метаболита коэнзима Q10 (CoQ10) и обладает антиоксидантной активностью, защищая клетки от окислительного стресса. Предполагается, что идебенон позволяет компенсировать нарушение работы комплекса I ЭТЦ, обеспечивая перенос электронов и предотвращая накопление патогенного супероксид-аниона [4].

Перспективным препаратом считается химический аналог идебенона со значительно повышенной антиоксидантной способностью (EPI-743, vataquinone). При проведении первой стадии клинических испытаний у 4 пациентов с LHON из 5 наблюдалось значительное улучшение зрения и реверсия ряда других симптомов заболевания [25]. В Китае и США проводятся клинические испытания генотерапии LHON. У ряда пациентов в результате проведения генотерапии наблюдается улучшение зрения [26].

Три основные мутации обусловливают 90-95% всех случаев LHON. Мутация m.11778G>A (p.Arg340His) в MT-ND4 присутствует у 70% пациентов северо-европейского и у 90% пациентов азиатского происхождения, составляя 50-70% всех случаев LHON. Мутация m.14484T>C (p.Met64Val) в MT-ND6 встречается в основном у канадских французов. Частота встречаемости — около 10-15%. Мутация m.3460G>A (p.Ala52Thr) в MT-ND1 не имеет чёткой национально-географической принадлежности. Частота встречаемости 8-25% [27]. В последние годы в список «первичных» мутаций часто включают мутацию m.10663T>C (p.Val65Ala) в гене MT-ND4L [28].

  1. Sharma L., Lu J. & Bai, Y. (2009). Mitochondrial Respiratory Complex I: Structure, and Implication in Human Diseases. Current Medicinal Chemistry, 16(10), 1266-1277. doi:10.2174/092986709787846578
  2. Ресурс The National Center for Biotechnology rmation https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174
  3. Jaros E., Mahad D. J., Hudson G., Birchall D., Sawcer S. J., Griffiths P. G., Sunter J., Compston D. A. S., Perry R. H., Chinnery P. F. Primary spinal cord neurodegeneration in Leber hereditary optic neuropathy. Neurology 69: 214-216, 2007
  4. Lyseng-Williamson K. A. (2016). Idebenone: A Review in Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Drugs, 76 (7), 805-813. doi:10.1007/s40265-016-0574-3
  5. Zhang Y., Tian Z., Yuan J., Liu C., Liu H. li , Ma S. Q. & Li, B. (2018). The Progress of Gene Therapy for Leber’s Optic Hereditary Neuropathy. Current Gene Therapy, 17(4). doi:10.2174/1566523218666171129204926
  6. Leber T. Ueber hereditaere und congenital angelegte sehnervenleiden (1871) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 17:249-291
  7. Erickson R.P. (1972). Leber’s optic atrophy, a possible example of maternal inheritance. Am J Hum Genet. 24 (3): 348-349
  8. Wallace D., Singh G., Lott M., Hodge J., Schurr T., Lezza A., … Nikoskelainen, E. (1988). Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science, 242(4884), 1427-1430. doi:10.1126/science.3201231
  9. Huoponen K., Vilkki J., Aula P., Nikoskelainen E. K., Savontaus M. L. (1991). A new mtDNA mutation associated with Leber hereditary optic neuroretinopathy. Am J Hum Genet. 48 (6): 1147-1153.
  10. Johns D. R., Neufeld M. J., Park R. D. (1992). An ND-6 mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neuropathy. Biochem Biophys Res Commun. 187 (3): 1551-1557. DOI:10.1016/0006-291x(92)90479-5
  11. Yu-Wai-Man P., Griffiths P. G. & Chinnery P. F. (2011). Mitochondrial optic neuropathies — Disease mechanisms and therapeutic strategies. Progress in Retinal and Eye Re, 30(2), 81-114. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.11.002
  12. Levin L. A. Mechanisms of retinal ganglion specific-cell death in leber hereditary optic neuropathy. Trans Am Ophthalmol Soc. 2007 Dec; 105: 379-391.
  13. Rodenburg R. J. (2016). Mitochondrial complex I-ed disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Bioenergetics, 1857(7), 938-945. doi:10.1016/j.bbabio.2016.02.012
  14. Howell N., Mackey D. A.. Low-penetrance branches in matrilineal pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet. 1998; 63:1220-1224. doi: 10.1086/302049
  15. Smith K. H. (1993). Heteroplasmy in Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. s of Ophthalmology, 111(11), 1486. doi:10.1001/archopht.1993.01090110052022
  16. База данных Rare Disease Database https://rarediseases.org/rare-diseases/leber-hereditary-optic-neuropathy/
  17. Mascialino B., Leinonen M. & Meier T. (2011). -analysis of the prevalence of Leber hereditary optic neuropathy mtDNA mutations in Europe. European Journal of Ophthalmology, 22 (3), 461-465. doi:10.5301/ejo.5000055
  18. Riordaneva P., Harding A. E.. Lebers hereditary optic neuropathy: the clinical relevance of different mitochondrial-DNA mutations. Med Genet. 1995; 32:81-87
  19. Ventura D. F., Gualtieri M., Oliveira A. G. F., Costa M. F., Quiros P., Sadun F., … Carelli V. (2007). Male Prevalence of Acquired Color Vision Defects in Asymptomatic Carriers of Leber’s Hereditary Optic Neuropathy. Investigative Opthalmology & Visual Science, 48(5), 2362. doi:10.1167/iovs.06-0331
  20. Puomila A., Hämäläinen P., Kivioja S., Savontaus M.-L., Koivum äki S., Huoponen K. & Nikoskelainen, E. (2007). Epidemiology and penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. European Journal of Human Genetics, 15 (10), 1079-1089. doi:10.1038/sj.ejhg.5201828
  21. Oaud C. (2002). Leber’s hereditary optic neuropathy. Ресурс Orphanet. https://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-LHON.pdf
  22. Carelli V. (2002). Optic nerve degeneration and mitochondrial dys: genetic and acquired optic neuropathies. Neurochemistry International, 40 (6), 573-584. doi:10.1016/s0197-0186(01)00129-2
  23. Ресурс Центр Молекулярной Генетики https://www.dnalab.ru/diseases-diagnostics/leber-optic-atrophy
  24. Theodorou-Kanakari A., Karampitianis S., Karageorgou V., Kampourelli E., Kapasakis E., Theodossiadis P. & Chatziralli I. (2018). Current and Emerging Treatment Modalities for Leber’s Hereditary Optic Neuropathy: A Review of the Literature. Advances in Therapy. doi:10.1007/s12325-018-0776-z
  25. Sadun A. A. (2012). Effect of EPI-743 on the Clinical Course of the Mitochondrial Disease Leber Hereditary Optic Neuropathy. s of Neurology, 69 (3), 331. doi:10.1001/archneurol. 2011. 2972
  26. Zhang Y., Tian Z., Yuan J., Liu C., Liu H. li , Ma S. Q. & Li, B. (2018). The Progress of Gene Therapy for Leber’s Optic Hereditary Neuropathy. Current Gene Therapy, 17 (4). doi:10.2174/1566523218666171129204926
  27. Mackey D. A., Oostra R. J., Rosenberg T., Nikoskelainen E., Bronte-Stewart J., Poulton J., Harding A. E., Govan G., Bolhuis P. A., Norby S. Primary pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Genet. 1996;59:481-5.
  28. Brown M. D., Starikovskaya E., Derbeneva O., Hosseini S., Allen J. C., Mikhailovskaya I. E., … Wallace D. C. (2002). The role of mtDNA background in disease expression: a new primary LHON mutation associated with Western Eurasian haplogroup J. Human Genetics, 110(2), 130-138. doi:10.1007/s00439-001-0660-8
Читайте также:  Неврит зрительного нерва признаки

Источник